在位于广州科学城的一座实验室里，肿瘤药物研发专家黄文林教授正忙着研发新款抗肿瘤药物。“这两款创新靶向抗肿瘤药物正在进行临床I期研究，AI在其中发挥了重要作用。现在从早期靶点到临床前候选化合物选择，一般只需要3~6个月，过去至少需要2~3年，这种效率在过去是不可想象的。”黄文林说。
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连日来记者走访了解到，AI加速助力新药研发，几乎参与了从药物靶点发现到临床试验的全过程。部分头部新药研发企业也表示，AI能够提高药物疗效和安全性的预测准确性，进而提高药物研发的成功率，降低成本，如今，新药研发周期可从12年~15年缩短到10年以内。
文、图/广州日报全媒体记者 肖欢欢
AI助力肿瘤药物研发：
“未来更多肿瘤将成为慢性病”
AI 技术在生物医药领域中的应用涉及新药研发、辅助治疗、基因治疗等方面，其中新药研发在全球医疗AI市场中的份额最大。
黄文林表示，药物研发有四个阶段：靶点选择和验证、化合物筛选和先导优化、临床前研究以及临床试验。而最困难的步骤就是靶点验证，尤其是核心靶点。“如果把病比作一把锁，那么靶点就像是锁芯，如果找到锁芯并研究出锁芯的内部结构，就能研发出钥匙，而这把钥匙就是新药。”
据黄文林介绍，最近5年全球新出的抗肿瘤药物，不管是在靶点发现还是临床阶段都有AI参与。“以肿瘤药物研发为例，传统的高通量筛选库通常含有上百万种化合物，初始筛选过程可能花费数百万美元，并需要几个月时间，随后的先导化合物优化可能需要数年才能确定临床前候选药物。但在 AI 帮助下，虚拟化合物几天内可以筛选数十亿个分子的文库，通过AI计算预测识别临床前候选化合物可能只需要几个月到一年的时间。”
黄文林表示， 目前几乎所有蛋白质的结构都可以通过AI智能平台来进行预测，根据所需结构让AI推算分子序列的逆向研究也获得实质性进展。而绝大多数疾病的病因都与蛋白质的功能异常密切相关。“比如现在大家所熟知的针对丙肝的抗病毒药物的研发，就是在AI的支持下，针对丙肝病毒的特征研发出了抗病毒药物，从而减缓了丙肝向肝癌进展的进程。这类药物直接作用于丙肝病毒的三个靶点，药物进入病毒体内后与相应的靶点蛋白质结合，让它们的蛋白质表达发生变化，失去毒性。”
“肿瘤药物研发就是一个试错的过程，AI不断试错找出肿瘤靶点所具有的蛋白质特征，进而找到与这种蛋白质特征产生亲和力的蛋白质，让其蛋白质表达发生变化，就把肿瘤从高危害性变成了慢性病，只需要长期服药即可。”黄文林说。
他认为，未来AI将是药物研发最重大的技术红利之一，它可以将药物研发周期从12年~15年缩短至10年以内。
让罕见病“有药可医”：
AI几何级提升基因序列筛选效率
这些年，清华珠三角研究院人工智能创新中心主任韩蓝青一直在利用AI助力罕见病药物研发。“我们已经与国内一家生产眼科罕见病对症药物研发的公司合作，利用我们这种高通量衣壳蛋白筛选技术，可以将基因序列筛选效率呈几何级提升，帮助制药企业更快找到罕见病的靶点。”
韩蓝青介绍，罕见病的治疗关键是找到致病基因，传统的研究手段如同大海捞针，而AI可以对实验结果进行预测，提高药物研发效率。“如新型腺相关病毒（AAV）作为基因治疗领域最常用的病毒载体之一，已在多种罕见病适应症上取得进展。目前国内已有8款适应症为罕见病的AAV药物获批进入临床，主要聚焦在神经、眼科、血液疾病领域。”
韩蓝青说，罕见病之所以成为药企基因疗法的最佳选择，是因为80%以上的罕见病都是单基因突变的遗传病，基因治疗可最大程度针对病因，所以AI在罕见病药物研发中能发挥突出作用。
这种衣壳蛋白筛选技术，可以帮助制药企业研发治疗罕见病的“孤儿药”。“如何将目的基因安全有效地递送到人体内，是基因治疗的关键瓶颈。所以对AAV衣壳蛋白的改造是重中之重。目前衣壳蛋白改造方法最主要的就是AI辅助的定向进化。利用AI深度学习技术引导的基因治疗递送载体AAV衣壳蛋白筛选，可以在10亿个基因中筛选十万个候选突变体，效率提升了几个几何量级，将有望成为国内首款AI在基因治疗递送载体AAV上的场景应用。”韩蓝青说，目前这种AI辅助筛选技术已经被国内30多家制药企业使用，他预测，到2025年预计会有5~10种罕见病用药进入临床试验。
韩蓝青表示，如果这种筛选方法能得到推广，不仅使罕见病能够“有药可医”，而且将大大降低药物研发成本，让更多患者都用得起。
制药企业：
AI大大降低新药研发成本
某人工智能药物研发企业的联合首席执行官、首席科学官任峰向记者介绍，AI在新药研发方面发挥着重要作用。“基于不同的策略，AI算法赋能药物研发的不同领域，其中包括：靶点发现、老药新用、化合物筛选、分子设计以及优化、蛋白与蛋白间相互作用、晶型预测、剂型设计、ADMET预测、临床前实验结果预测、辅助临床实验设计、患者招募分组等。”
利用自主研发的人工智能平台Pharma.AI，该企业启动了30多个在研项目，覆盖肿瘤、纤维化、免疫和中枢神经系统疾病等多个领域。其中7个在研项目均在一年内从立项推进到临床前研究阶段。
任峰介绍，在所有自研管线中进展最快的是针对肺纤维化的首创新药。该抗肺纤维化候选药物是全球首个由AI发现的具有全新靶点和全新化合物的小分子抑制剂。项目于2021年11月进入微剂量组人体试验阶段，2022年5月通过国家药品监督管理局许可，正式在中国进入I期临床试验，成为我国首个进入临床阶段的AI研发药物。“所有受试者都已给药完毕，今年底会拿到临床Ⅰ期数据，明年会推进到临床Ⅱ期。”任峰表示。
任峰表示，AI制药作为新药研发的一种新突破， 相较于传统制药长达数年的周期与数十亿美元的单一药物研发投入，AI药物研发能够极大地节省时间和经济成本。以该企业内部进展最快的特发性肺纤维化项目为例，整个项目从靶点发现到提名临床前候选化合物只花了18个月，耗费260万美元；而在传统药物研发中，这一过程长达四年半甚至更久，耗费将高达千万美元。
“AI制药”任重道远：
高质量数据缺乏依旧是最大瓶颈
与此同时，AI辅助新药研发还存在诸多挑战。黄文林表示，AI在新药研发中的应用面临多方面挑战。“从政策方面来看，AI辅助新药研发颠覆了原有的药物研发模式，而现在尚无针对性的政策指南出台；从数据方面看，AI模型基于数据学习，若数据学习导致了结果的不确定性，也可能导致新药研发结果的不确定性。尽管在多数情况下化学数据可大规模获得并成功用于配体设计和合成，但这些数据并不能满足 AI药物发现的需求。因此，未来需要更多的高质量化合物数据，包括化合物的体外活性、毒性指数等，在后期阶段，还需要化合物动物实验的药效数据。”
韩蓝青同样表示，AI深度学习通常需要庞大的数据集进行训练，高质量数据依旧是稀缺资源。“我国创新药物研发起步较晚，算法、算力上的突破也需要一定的时间。高通量数据不足、数据质量参差不齐，算法精度不高等都为AI在药物研发上带来了困难；此外，行业复合型人才也十分匮乏，‘懂算法的不懂制药，懂制药的不懂算法’。”
他表示，AI参与药物研发目前还集中在前端环节，在临床环节渗透率还较低。“我们需要让更多高质量候选化合物进入临床，更好地验证靶点，提高临床成功率，这样才能推动AI助力药物研发进入深化阶段。”
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