21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道 2012年，6岁小女孩Emily Whitehead在各种疗法均失败、无药可用的生死关头，CAR-T治疗使她体内恶性白血病细胞消失了，这个特殊的案例让细胞治疗成为医疗领域的“焦点”，也促生了更多企业开发细胞药物。
普瑞金创始人张继帅博士指出，细胞药物是一个全新的药物的技术代际，其革命性意义在于使患者的生命得以延续。
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BCMA是CAR-T药物的新靶点，也是骨髓瘤免疫治疗的理想靶点。值得注意的是，靶向BCMA的CAR-T产品市场空间约为200亿美金，布局该领域目前竞争者众多，普瑞金就是其中一员。
把CAR-T生产成本降低一半
10月18日，科济药业-B（2171.HK）公告称，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理其CAR-T细胞候选产品泽沃基奥仑赛注射液的新药上市申请，拟用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。若获批上市，泽沃基奥仑赛注射液将成为第三款国产的CAR-T细胞治疗药物，且是第一款靶向BCMA靶点的CAR-T产品。
今年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了传奇生物/杨森的靶向BCMA的CAR-T疗法Ciltacabtagene autoleucel（西达基奥仑赛）上市，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤；此后，又先后于今年5月、9月在欧洲、日本获批上市。
不过，西达基奥仑赛并非是全球首款获批上市的BCMA CAR-T疗法，由BMS和蓝鸟生物联合开发的Abecma抢先于2021年3月获FDA批准上市，用于既往接受过4线治疗或更多线治疗的多发性骨髓瘤患者。
据悉，BCMA是CAR-T药物的新靶点，目前我国产品多集中在CD19靶点，包括复星凯特的奕凯达和药明巨诺-B的倍诺达。
BCMA是骨髓瘤免疫治疗的理想靶点，与骨髓瘤细胞增殖相关，且只在所有多发性骨髓瘤细胞上高表达，而不在其它正常组织中表达（除了浆细胞）。
多发性骨髓瘤（MM）主要发生在65岁以上的老年群体，近年来，MM在中国的发病率持续上升。
值得注意的是，靶向BCMA的CAR-T产品市场空间约为200亿美金，潜力较大。Abecma首年销售成绩已高达1.64亿美元，今年上半年销售额为1.56亿美元，同比增长550%；西达基奥仑赛第三季度销售净额约5500万美元。比二季度的2400万增长129.17%。
市场竞争也较为激烈，国内有多款在研BCMA靶向CAR-T疗法。今年6月，驯鹿生物与信达生物共同宣布双方合作开发的伊基仑赛注射液，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）的上市许可申请（NDA）已正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。
此外，亘喜生物也于今年6月在欧洲血液学协会年会上发表了，旗下B细胞成熟抗原（BCMA）/CD19双靶点自体CAR-T候选产品GC012F基于一项治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）多中心临床研究的更新数据。
值得注意的是，普瑞金重点布局了该领域，其用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤的靶向BCMA CAR-T细胞药物PRG1801，是全球进展最快的嵌合人源化纳米抗体的细胞药物，于2020年3月获得中国药品审评中心批准，目前已进入临床II期。
PRG1801疗效显著，且安全性较好。根据34名接受PRG1801的患者随访数据，患者ORR（客观缓解率）高达88%，18个月的OS（总生存期）为76.5%。在注册临床试验中接受治疗的15例受试者ORR高达100%，更重要的是，虽然CAR-T具有相对较高的神经毒性及AE死亡率，但PRG1801在随访中未发现明显的安全性问题。
张继帅博士曾对此解释，PRG1801使用单人源化VHH作为其结合区，单人源化VHH对BCMA具有较强的特异性和亲和力可减少错配风险，比其他类型胞外结合区杀伤效果更好；此外，PRG1801CAR结构的安全性更高，重度CRS和神经毒性的发生率更低。
未来随着竞争者的不断增多，普瑞金凭什么能够脱颖而出？张继帅表示，其产品优势包括，第一，安全、有效、质量可控；第二，成本可控，可降至其他企业的50%。“因为全套的CMC工艺，包括生产工艺、杂质研究、质量研究等是企业自己开发的。而其他公司都通过CDMO等外包，因此可以大幅降低总成本，且可以保证稳定供应。”
因拥有良好的安全性和有效性及较高的质量标准，国内外众多知名药企寻求与普瑞金合作开发PRG1801。其中，南京先声药业以数亿元人民币获得该产品大中华区开发权益；印度前三大跨国制药企业瑞迪博士实验室有限公司以数亿美元获得该产品印度市场开发权益；欧美等市场也与世界知名药企达成约超10亿欧元的产品授权合作。
调动所有力量推动尽“快”上市
深圳普瑞金生物药业有限公司成立于2012年，深耕细胞药物领域；产品管线包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、干细胞药物等，适应症涵盖血液系统肿瘤、实体瘤、骨科等领域。
张继帅介绍，从2015年创业时开始，公司定位便一直是专注于细胞药物。细胞药物是一个全新的药物形式，不同于传统的小分子或大分子药物，应用场景主要有两方面，即临床有需求但没有解决方案的疾病，以及临床有解决方案但需求解决地不够好的疾病。
“以我们的PRG1801为例，传统的药物都已经复发难治了，但是用细胞药物可以取得很好的效果，其最大的价值就在于使患者的生命得以延续。”
在技术平台化方面，普瑞金拥有基因编辑平台、病毒和细胞大规模制备平台、纳米抗体筛选平台等新型生物药的小试、中试放大体系。
其中，Protein-蛋白工程平台可为企业CAR-T等细胞药物研发筛选出高亲和力纳米抗体。值得注意的是，目前CAR-T细胞的靶向结构域主要基于单链抗体，因此纳米抗体用作靶向结构域或更有优势。
作为国内外为数不多的将纳米抗体应用至CAR-T细胞药物开发的公司，普瑞金基于纳米抗体特性打造的BCMA CAR-T细胞药物拥有亲和力高、不聚合等优势，目前已申请19项专利。
区别于传统药物，CAR-T为个性化自体细胞产品，需要从患者体内采集T细胞，然后运到工厂进行体外基因工程修饰，再回输给患者，使T细胞可以识别特定肿瘤抗原，激活自身免疫杀伤肿瘤细胞；其属于个人单批次生产，成本较高，且患者用药需要等待。
据介绍，目前国内上市的CAR-T产品价格动辄百万，制造成本约占三分之二，在制造成本中，有30~40%为原材料“慢病毒”的成本。
对此，普瑞金开发了vectoRs-载体开发与生产平台，采用悬浮无血清细胞培养系统大规模生产慢病毒，可大幅降低成本。
业内普遍认为，通过生产“通用型”细胞治疗产品是未来方向，在降低成本的同时提高临床可及性。对此，普瑞金布局研发通用型细胞药物，预计明年获批临床。另外，作为“现货型”产品，该细胞免疫疗法可进行标准化批量生产，可有效降低成本，临床普及性较高。
在开发难度较大的TCR-T药物方面，普瑞金利用计算化学的方法设计TCR序列，极大缩短了TCR药物的筛选和发现时间，从几年时间缩短为不到1年时间。目前其针对实体瘤的TCR-T细胞药物临床试验已获得受理。
此外，普瑞金还引进在欧洲已经处于II期临床试验的干细胞药物ALLOB，用于骨不连和骨折愈合延迟的治疗。
国际化布局方面，张继帅介绍，自2015年切入细胞治疗时，普瑞金就从美国监管要求捕捉到细胞治疗必须以药物标准研发的未来趋势，并按照国际标准开展从产品开发、临床前研究、临床研究、药学工艺开发等一系列质量管理工作。
这也有助于企业得到国际合作企业的认可，并推进国际化。据介绍，目前普瑞金在实体瘤、血液瘤及其他领域分别按照国际标准布局了一系列管线，并在中国、美国、印度进行申报。
在商业化战略方面，张继帅介绍，普瑞金会选择与合作伙伴进行开发的商业模式，可以大幅减轻研发投入压力，调动全世界的力量助力产品尽快上市。
以PRG1801为例，一个患者临床试验费用，中国需要至少150万人民币，印度要近20万美金，美国需要100多万美金，现在我们是中、印、欧、美同步开展临床实验，各做一例患者便需要几百万美金，临床一二期需要100多例患者，全球范围内需要几亿美金甚至十几亿美金投入推动该产品临床实验。
张继帅介绍，加快推进好的产品上市意义重大，一方面能够尽快让患者受益，另一方面企业能够尽快获得收益。此外，大量的现金回流后能更好地投入研发，包括突破血液瘤，提高通用性、自动化等，以更好的技术产品获得更多合作机会，形成良性循环。
关键词： CAR-T
