在回顾性分析胰腺癌患者临床病理切片后，我们发现癌细胞中BZW1表达水平越高，癌细胞生长越活跃，患者的生存期越短。
郝继辉
天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤中心主任
“癌中之王”胰腺癌面对治疗“刀枪不入”，主要因为它是一种高度纤维化的“硬癌”，在肿瘤内部形成了重度乏氧和免疫抑制性微环境。为什么胰腺癌能在如此恶劣的环境中活得如此“安逸”，一直以来科学家们针对胰腺癌的微环境进行了深入研究。
日前，天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤中心主任郝继辉课题组，通过临床及实验数据发现，BZW1在维持胰腺癌肿瘤细胞在低糖乏氧微环境中存活、生长方面起到了关键作用。该研究揭示了胰腺癌代谢过程中的关键调控基因，阐明了胰腺癌应答低糖乏氧环境的新机制，提出了胰腺癌的治疗新靶点。其研究成果近日发表于国际消化病学术杂志《胃肠病学》上。
关键基因促进胰腺癌生长
低糖乏氧微环境是胰腺癌的特征性微环境，影响着肿瘤细胞发生转移、耐药等多种恶性行为。乏氧诱导因子1（HIF1）、MYC等是肿瘤应答低糖乏氧微环境的重要信号通路，实体肿瘤细胞通过复杂的调控网络来调控这些信号通路，从而应答低糖乏氧微环境。“阐明这些调控网络有助于阐明胰腺癌生长的分子机制从而发掘新的胰腺癌治疗靶点。”郝继辉介绍。
近20年来，郝继辉课题组一直针对胰腺癌乏氧微环境进行探索，揭示了其中的部分关键调控机理，发现乏氧环境上调HIF1，可激活胰腺癌细胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等关键分子的转录水平表达，进而影响胰腺癌细胞凋亡、侵袭转移、无氧糖酵解及肿瘤血管新生等生物学行为，最终促进胰腺癌发展。
在此研究中，郝继辉课题组通过一系列生物信息学的筛选，发现了一个新的促进胰腺癌生长的关键基因——BZW1。研究者发现BZW1在胰腺癌肿瘤组织及细胞内呈高表达，其表达水平影响着肿瘤的大小及肿瘤的TNM分期，并且BZW1表达水平越高患者生存时间越短。
“在低糖乏氧微环境下，BZW1的表达水平对维持肿瘤的存活、生长起到了决定性的作用。”郝继辉解释，BZW1蛋白能够增加HIF1α和c-MYC在胰腺癌细胞内的含量，从而增加肿瘤细胞的糖酵解代谢水平。
有望成为治疗胰腺癌新靶点
研究人员还通过临床资料分析及动物实验研究，探索性地研究了BZW1相关的临床转化应用前景。
“我们通过对小鼠移植瘤模型及类器官模型研究发现，BZW1显著地促进了胰腺癌细胞的生长及抗凋亡。”郝继辉介绍，在回顾性分析胰腺癌患者临床病理切片后，他们发现癌细胞中BZW1表达水平越高，癌细胞生长越活跃，患者的生存期越短。这些结果提示，BZW1表达水平可作为胰腺癌患者生存期的判断指标。
另外，研究人员在小鼠身上测试了eIF2α磷酸化抑制剂的抗肿瘤效果。他们发现，用了eIF2α磷酸化抑制剂抑制了BZW1的表达后，癌细胞的生长显著受到抑制，癌细胞死亡率显著升高。这些结果揭示BZW1是一个非常有潜力的抗胰腺癌治疗靶点。
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