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作者/季媛媛 实习生 洪小澜
近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》）指出，生物制药技术的发展推动抗体偶联药物（ADC）进入高速发展阶段，使之成为目前抗肿瘤新药研发热点之一。尤其在肿瘤治疗领域，ADC的研发持续增长，正在引领一个新的靶向治疗新时代。该《指导原则》旨在对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题提出建议。
《指导原则》提出，临床研发应关注同一靶抗原不同药物间疗效差异、最佳给药方案探索等要点。此外，随着科技进步，后续将不断有新的ADC产品被开发运用到临床试验中，如双表位或双靶点ADC等。但可预期的是，与目前已有ADC药物一样，其每一个组成部分都可能会直接影响产品的安全性和有效性。
瓴路药业联合创始人兼首席执行官张晓雷在接受21世纪经济报道记者采访时表示，该《指导原则》的意义在于，从政策层面，国家希望在ADC市场布局上，企业要借助前沿技术平台，聚焦“护城河比较宽，城墙比较高”的适应症领域。《指导原则》的提出也要求在ADC这一赛道的入局企业要将战略价值作为长期考虑的方向。作为ADC企业布局者一定要借助前沿技术瞄准差异化靶点，切勿扎堆布局热门适应症。
“一方面，在技术平台应用上，要综合考虑毒素、Linker、是否能增加治疗窗口、毒性是否较小、疗效是否能有所提升、治疗周期是否能缩短等方面；另一方面，在靶点选择上，Her2已经遍地开花，将来或成为下一个PD-1，这可能会对患者资源、医疗资源造成一定浪费。所以，ADC赛道需要更多差异化靶点的布局。”张晓雷说。
ADC带来“新风口”
ADC药物由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。开发ADC药物的主要目标是通过将有效载荷靶向递送到特定部位，以实现有效载荷的全身暴露相对较低，有效地提高抗肿瘤治疗的获益风险比。
由此，基于ADC相较于化疗药物毒性更可控，新一代ADC取得了显著优于化疗疗法的临床治疗数据。相较传统靶向疗法，ADC进一步拓宽了治疗人群，可应用于未被传统靶向疗法覆盖的新靶点。
这也催生不少ADC药物面市，并实现销量的迅速增长。IQVIA数据显示，2016年-2020年，美国ADC市场销售额从3.29亿美元增长至14.7亿美元，年均复合增长率高达45%。另据Nature子刊市场预测，到2026年，全球ADC药物市场规模将达到164亿美元。中信证券研报也显示，到2026年，全球ADC药物市场规模有望超过400亿美元。
不断超乎预期的临床成功，叠加庞大的市场空间，点燃了国内外药企的研发热情，使ADC成为创新药产业里最炙手可热的细分领域。仅2020年9月，就有两笔引人注目的交易，凸显出大制药公司对ADC领域的浓厚兴趣。其中，吉利德科学以约210亿美元收购Immunomedics，获得靶向Trop-2的first-in-class抗体偶联药Trodelvy，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌成人患者；Seattle Genetics与默沙东公司达成肿瘤领域的合作，将在全球范围内联合开发并推广靶向LIV-1的抗体偶联药物ladiratuzumab vedotin。
除了跨国药企以外，许多本土创新药企也在有条不紊地探索ADC领域。2022年上半年发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》显示，国内外多家药企的该类产品进入临床和临床前阶段，国内布局Trop-2 ADC药物的企业包括复旦张江、上海诗健、科伦药业、百奥泰及君实生物等。正在进行的临床研究有10余项，其中4项为国际多中心研究，4项为III期临床研究，如在既往接受过一线或二线全身化疗的无法手术或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌受试者中比较Dato-DXd与研究者所选化疗的开放、随机化III期研究（TROPION-Breast01）等。
针对ADC药物研发投入火热，管线数量蓬勃增长的情况，有证券机构医药行业分析师对21世纪经济报道指出，随着抗体偶联技术的不断迭代，ADC药物越来越多的潜力将被挖掘。ADC这一领域还有相当多的探索机遇：
一是ADC是非常好的机制，抗体连接化疗药物，可以把两个经典的、经过多年验证的肿瘤治疗方案整合在一起。但在不同的肿瘤疾病领域，它的靶点生物学特性可能不尽相同。所以，针对不同疾病的生物学特性，靶点还需要进行更多探索和研究。
二是ADC联合治疗是一个相当重要的治疗策略。比如ADC连接小分子、连接免疫治疗等方面在未来都需要进行探索。
三是双靶点的bispecific antibody（双特异性抗体）被认为是一大趋势。一个肿瘤细胞上可能有不同的靶点，未来如何把不同靶点的驱动基因双抗能够再连接化疗药物，产生更加大的作用。即如何推动双靶点ADC研究发展也可能是一个趋势。
“医药行业是以科学和研究为积累的行业，更基于对于疾病领域的认知。这也要求入局者通过不断的科研探索，加深对疾病biomarker（生物标志物）和靶点基因组学的认知。”前述分析师说。
如何差异化竞争？
因此，在ADC行业，更多的探索正在进行中。特别是如今ADC领域已然进入高光时刻，市场需求使得无数企业入局，在一定程度上如何改变扎堆以及行业竞争激烈的情况也成为业内人士关注的重点。
但走出一条差异化路径也并非易事，由于研发和生产技术上的挑战，不少ADC药物研发企业只能一味效仿成功案例，一些研发企业甚至将希望寄托于生产端对端、一站式服务平台。因此，如何在激烈竞争中找到突破口，或者在其他众多靶点中找出一个适合的路径，更是成为每个企业值得思考的问题。
智慧芽发布的《“生物导弹”抗体偶联药洞察报告》显示，从适应症和靶点分布来看，肿瘤是目前聚焦的核心方向。但重心已从血液瘤转向实体瘤，HER2仍然是热门靶点，但新靶点的探索也愈发多样化。
张晓雷介绍，ADC药物研发企业想要走差异化道路，首先可以从靶点或者连接子以及有效载荷方面创新，这些创新都具有产生临床意义上差异化的可能性。同时，对于ADC药物研发企业而言，核心还是要理清楚差异化之处，不一定要在靶点上创新，也可解决技术挑战。即便HER2已是成熟靶点，若能够在连接子和小分子毒素上进行创新，都可能产生差异化的临床治疗效果。
从瓴路市场调研情况来看，中国做ADC的公司有很多，但大多数集中在Her2和Trop-2等几个靶点。由于小分子、抗体这两部分从技术角度来讲，门槛非常低，新靶点出来后使药企“纷至沓来”，很难做出差异化，而且仅凭两三年竞争优势很容易被赶超。所以，从Biotech企业本身来看，一定要进行差异化创新，需要做出全世界“First-in-class”，成为中国最具有价值、投资回报率最高的公司。
“在ADC赛道布局上，每家公司技术平台不太一样，与ADC Therapeutics（专注于开发ADC药物的药物研发公司）合作时，我们是从它的毒素，即payload出发，聚焦PBD（吡咯并苯二氮杂䓬二聚体细胞毒素）研究，PBD也是ADC行业公认毒素最高，而在靶点选择上，我们聚焦的靶点CD19是ADC行业尚未有企业聚焦的靶点。”张晓雷说，PBD毒素非常毒，在血液中起效较快，可对DNA形成“沉痛打击”。但因为剂量控制在较小的范围，可以掌握治疗的平衡点。在适应症的选择上，瓴路也需要区别于其他药企侧重实体瘤，更侧重在血液瘤领域，而从已有的数据可以发现，Loncastuximab tesirine目前在血液瘤领域反应较为理想。
实际上，据21世纪经济报道记者了解，尽管CD19这个靶点本身较为普遍，但目前在ADC领域的开发中尚未有太多企业布局。Loncastuximab tesirine是CD19靶点上的第一个ADC产品，这也符合在研ADC聚焦的方向。智慧芽方面认为，从国内外企业的研发管线来看，ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向，3-5年内或迎来新的高峰；从适应症和靶点分布来看，肿瘤是目前聚焦的核心方向，但重心已从血液瘤转向实体瘤，HER2仍然是热门靶点，但新靶点的探索也愈发多样化。
有临床专家在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，ADC的药物研发已经发展到第三代，在疗效上、安全性上存在着一些差异。临床也特别希望有疗效更好、安全性更高的药物上市。
《指导原则》也指出，选择创新靶点时也需要关注，在同一靶抗原不同药物间疗效的差异、同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异、最佳给药策略的确定、关注脱靶的安全性风险、联合用药等方面需关注的问题。
如何规避风险？
眼下，ADC药物研发企业除了聚焦差异化外，如何规避风险、如何良性竞争、如何做好战略布局也至关重要。
东北证券研报指出，现阶段ADC药物广泛布局肿瘤领域，从总体来看，本土在研管线总数较少，适应症、靶点分布较为集中，热门靶点HER2占比超过30%。此外，已经有部分企业在探索创新靶点，该类靶点赛道尚未形成明显竞争格局，仍然具有较大的发展潜力。
由于ADC药物研发生产对厂房设备、环境、人员操作都有非常严格的要求，使其使用CDMO服务的比例相较于一般生物药要高得多。因此，包括Seattle Genetics在内的老牌ADC研发公司都通过与CDMO公司合作的形式推进研发过程。这样的方式效率更高，可以使研发企业能够专注于自己擅长的早期研发和临床试验等环节。
一方面，ADC药物的工艺痛点凸显。将大分子跟小分子组合的工艺较为复杂，工艺开发量是传统抗体的2-3倍。且抗体和小分子都要分别有自己完整的工艺，再将它们偶联到一起，分析工作量较大。
另一方面，ADC药物的制剂比较复杂。目前，已经上市的ADC药物主要采用冻干工艺，生物药做成冻干制剂意味着稳定性不够好。然而，之所以要做成冻干，是由于ADC药物既有亲水的成分，又有疏水的成分，在液体的环境很难保持长期稳定。这也是为什么ADC药物的研发生产外包比例要比普通生物药更高，大部分公司都没有能力独立完成整个制作流程。
这也使不少ADC药物研发企业一味效仿成功案例，亦或是不少ADC药物研发企业将希望寄托于生产端对端、一站式服务平台。
此外，通常情况下，ADC药物产业链主要由上游研发企业主导，委托CMO公司专业化生产ADC药物，与CSO公司约定药品销售模式。例如由上游创新药企Seagen研发药物、开发技术；再由CMO公司如ABZENA、Novasep专业化生产ADC药物，药企支付制造与工艺优化费用；在销售环节，Seagen将北美以外地区授权给武田公司获得销售分成。这种产业模式减少了创新企业开发药物的成本，降低了药品生产的风险和难度，也促使各企业之间的合作与交易。
在谈及如何规避ADC市场的潜在风险时，张晓雷提到，“做ADC是否有不一样的技术，是否有不一样的靶点，从企业战略布局上都需要有详细的规划。同时，专业的团队也成为制胜关键，在技术门槛较高的领域，企业需要提升团队运营效率，具备较高的执行能力，以资深、专业的团队配置应对随时而来的市场挑战。”
